抗黴菌藥的新挑戰者登場：Isavuconazole（藥理學）

作者：陳偉挺醫師

今年（2015）初美國 FDA 通過了一個新的 triazole 類抗黴菌藥物 isavuconazole，可以治療 aspergillosis 和 mucormycosis，替這個領域提供了另一種治療選擇，我們也趁這個機會瞭解一下吧！

既然是 triazole 類的藥物，所以其作用機轉也是以抑制 14-alpha-demethylase 為主。黴菌可以藉由 14-alpha-demethylase 這個 enzyme，將 lanosterol 轉換成 ergosterol，做為細胞膜的一部分。因此 triazole 類的藥物可以藉由抑制這個 enzyme，來達到殺菌的目的。

Isavuconaozle 的 prodrug 是 isavuconazonium sulfate，成分轉換為 isavuconazonium sulfate 372mg = isavuconazole 200mg。

Isavuconazole 1 capsule = 100mg。目前建議治療劑量為 loading 兩天 200mg IV/PO Q8H，然後接續 200mg IV/PO QD。

Isavuconazole 在健康成人及血液病人的體內藥物濃度均類似，差異不大（Cmax at steady state 2.5 +/- 1.0 mcg/mL），而且具有良好的 oral bioavailability（98%）。更棒的是，終於擺脫了之前 triazole 類藥物飄忽不定的藥物劑量與濃度關連性，有了「線性」，「可預測」的特性。（藥師表示感恩）

另外舊有的 voriconazole 和 posaconazole 的針劑劑型，由於藥物水溶性不佳的緣故，需要和 cyclodextrin 合併使用。但 cyclodextrin 又有可能在腎功能不佳的病人體內累積，造成毒性，因此有些疑慮。

但 isavuconazole 的 prodrug isavuconazonium sulfate 則是水溶性佳，不需合併使用 cyclodextrin，因此免去了這層疑慮。

Isavuconazole 主要在肝臟藉由 CYP3A4 和 CYP3A5 代謝。

和 voriconazole 類似，isavuconazole 的代謝也有種族差異。在華人受試者中發現，代謝清除率較低，而且擁有較高的藥物濃度 AUC （area under curve）。但目前文獻沒有明確建議藥物劑量的調整方式。

藥物交互作用一直是 azole 類藥物的重點。Rifampin 是有名的破壞王，會大幅降低 isavuconazole 的藥物濃度。

而移植病人常用的免疫抑制劑（sirolimus、tacrolimus、cyclosporin、mycophenolate mofetil），也是和以往類似，照常互相作梗 XD。

Rifampin 和 azole 類藥物是絕對禁忌症。但好消息是，因為 isavuconazole 較沒有作用在 CYP2C9 / CYP2C19，所以以往交互作用的常客 warfarin，這次就不在名單裡面啦。

副作用的部分，腸胃道和肝功能異常是類似的，但沒有 voriconazole 的視覺副作用。而且有趣的是，以往的 azole 往往有 QTc 延長的特性，isavuconazole 反而是縮短 QTc，這倒是比較特別，但目前的臨床意義不明。

看完了 isavuconazole 的藥理學介紹，接下來我們會進一步看臨床使用的部分。

參考資料

1. Miceli, Marisa H., and Carol A. Kauffman. Isavuconazole: a new broad-spectrum triazole antifungal agent. Clinical Infectious Diseases (2015): civ571.
2. Food and Drug Administration Anti-infective Drug Advisory Committee (2015/01/22).