作者：陳偉挺醫師
這次的 aspergillosis guidelines 改版，除了改為近來美國感染症學會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）常用的 problem-oriented 模式之外（一共有 7 大問題和 98 條建議） ，另外也獲得 Pediatric Infectious Diseases Society（PIDS）的 endorsement。
三大改變：診斷、藥物、分類
診斷：
Guidelines 的標題從「Treatment of aspergillosis: clinical practice guideline of IDSA」，變成「Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the IDSA」。
多出了「diagnosis」的字眼，就可以知道在此次更新之中，診斷的篇幅大幅增加。
藥物：
主要在「primary therapy」段落新增 isavuconazole（SECURE trial）、在「prophylaxis against invasive aspergillosis」的段落新增各種劑型的 posaconazole（solution、tablet、IV）、voriconazole（Wingard, 2010 Blood），以及 caspofungin（PROFIL-C study）。
分類：
將 aspergillosis 的疾病 spectrum 分為三大群：invasive aspergillosis（IA）、chronic（and saprophytic）forms of aspergillosis，以及 allergic forms of aspergillosis。
將 aspergillosis 的疾病 spectrum 分為三大群：invasive aspergillosis（IA）、chronic（and saprophytic）forms of aspergillosis，以及 allergic forms of aspergillosis。
主要的預防、診斷、治療等篇幅，還是以 invasive aspergillosis 為主。以下逐一簡述我個人認為此次改版的一些重點細節。
Aspergillosis 的診斷
針對三大 non-culture-based diagnostic tool、肺部電腦斷層、支氣管鏡檢查做出建議：
PCR：
大致上大家都覺得很 promising，但由於方法尚未 standardization 以及缺乏 conclusive validation，目前仍無共識，臨床上的使用與判讀均需謹慎。
Galactomannan antigen（GM）：
在高風險族群（如惡性血液疾病和骨髓移植）的成人與小孩，serum 和 bronchoscopic alveolar lavage（BAL） GM 可用於診斷 IA。目前亦僅有 serial serum GM 可以用來評估預後反應。PCR：
大致上大家都覺得很 promising，但由於方法尚未 standardization 以及缺乏 conclusive validation，目前仍無共識，臨床上的使用與判讀均需謹慎。
Galactomannan antigen（GM）：
在 mold-active prophylaxis 之下，不建議使用 routine blood GM screening，但 BAL GM 的檢驗仍有價值。
針對 solid organ transplant 和 chronic granulomatous disease 的病人，不建議使用 routine blood GM screening。
(1,3)-beta-D-Glucan（BDG）：
在高風險族群（如惡性血液疾病和骨髓移植）的病人，serum BDG 可用於診斷 IA，但 specificity 不佳。用於預後評估的部分，BDG 目前尚未有太多文獻。
肺部電腦斷層：
除非要評估肺部病灶和大血管的相鄰性，否則不需 routine 使用 contrast。
在經過至少二週的治療後，可考慮再次電腦斷層追蹤，以評估療效；如果病情惡化或病灶鄰近大血管，亦可考慮更頻繁的追蹤。
支氣管鏡檢查：
建議 bronchoscopy + BAL 的積極診斷，並常規送檢培養、細胞學檢查、和 non-culture-based diagnostics。
建議 bronchoscopy + BAL 的積極診斷，並常規送檢培養、細胞學檢查、和 non-culture-based diagnostics。
Invasive aspergillosis 的治療
Primary therapy：
仍是 voriconazole 獨霸的局面；alternative treatment 則是區分出 primary（建議 liposomal AmB 和 isavuconazole）和 salvage 用途（建議 ABLC、caspofungin、micafungin、posaconazole、itraconazole）。Anidulafungin 的臨床資料仍然不足。
不建議常規使用 echinocandin as monotherapy for IA。
Combination therapy：
Combination therapy（voriconazole + echinocandin） 在某些特定 scenario 或許可以考慮。（GM 陽性與影像學異常時）
Salvage therapy：
主要建議三種方式：（1）換一種 antifungal class（2）降低免疫抑制劑使用（3）手術切除特定壞死部位。
其他治療細節：
建議 invasive pulmonary aspergillosis 最少治療 6-12 週，但需視免疫抑制狀況、感染部位、以及臨床上改善的情況決定。
手術角色：針對局部且 easily accessible 的部位（如 sinusitis、cutaneous infection），或 endocarditis、osteomyelitis 或 CNS 感染，可考慮手術治療。
Antifungal susceptibility 的時間點：不建議於初步感染時常規檢測，但如果懷疑抗藥性、臨床療效不佳，或流行病學考量，可考慮檢測。
Drug-drug interaction 部分，新增一個 table 2，整理關於 calcineurin inhibitor、mTOR inhibitor、corticosteroids、antiretroviral agents for HIV、rifampin/rifabutin、agents that cause QTc prolongation、vincristine and other vinca alkaloids、cyclophosphamide 等藥物和抗黴菌藥物間的交互作用和注意事項。
Drug-drug interaction 部分，新增一個 table 2，整理關於 calcineurin inhibitor、mTOR inhibitor、corticosteroids、antiretroviral agents for HIV、rifampin/rifabutin、agents that cause QTc prolongation、vincristine and other vinca alkaloids、cyclophosphamide 等藥物和抗黴菌藥物間的交互作用和注意事項。
肺外 aspergillosis 的治療
Paranasal sinusitis：
手術治療加上 voriconazole or lipid formulation AmB。考慮擴大 sinus ostomy 來改善引流以及避免後續復發感染。
Cutaneous infection：
除了治療之外，常常是 disseminated infection 的表面呈現，需尋找感染源頭。
除了治療之外，常常是 disseminated infection 的表面呈現，需尋找感染源頭。
Invasive aspergillosis 的抗黴菌藥物預防
For prolonged neutropenia and high risk for IA：
建議 posaconazole（Cornelly, 2007 NEJM）、voriconazole（Wingard, 2010 Blood）、itraconazole suspension（台灣沒有藥）、caspofungin（PROFIL-C, 2011）、or micafungin prophylaxis（van Burik, 2004 CID）。
Echinocandin 會進入這個清單，部分導因於臨床上會碰到不能使用 azole 進行 prophylaxis 的 scenario（例如要避開 vinka alkaloids or cyclophosphamide），勢必要找一個替代藥物的緣故。而目前 caspofungin 和 micafungin 的文獻資料最多。
For graft-versus-host disease（GVHD）：
建議 posaconazole prophylaxis。其他 mold-active azole 也是有效，但是 voriconazole 在 clinical trial 之中並沒有改善 survival，而 itraconazole 則是受限於耐受性和吸收。
建議 posaconazole prophylaxis。其他 mold-active azole 也是有效，但是 voriconazole 在 clinical trial 之中並沒有改善 survival，而 itraconazole 則是受限於耐受性和吸收。
在病人因 GVHD 而處於慢性免疫抑制的情況下（大於 1 mg/kg/day prednisone for 2 weeks and/or other anti-GVHD therapies），應持續使用抗黴菌藥物預防。
For lung transplant patients：
建議 voriconazole or itraconazole，或是 inhaled AmB，於肺移植後持續使用 3-4 個月。
但如果肺移植病人在移植前或後發現有 mold colonization、移植肺 mold infection、sinus fungal infection，或單肺移植，則建議使用 voriconazole or itraconazole，而非使用 inhaled AmB。
若肺移植病人接受免疫抑制劑治療時（如 thymoglobulin、alemtuzumab、high dose steroids），應重啟抗黴菌藥物預防。
針對非肺臟之器官移植，目前沒有 prospective trial 支持針對 aspergillus 的例行性抗黴菌藥物預防，尚需考慮在地流行病學和個別病人因素。
Management of breakthrough infection
建議五個原則：（1）積極且儘快確立診斷；（2）進行抗黴菌藥物的藥物濃度監測；（3）更換另一個種類的抗黴菌藥物；（4）降低免疫抑制劑的使用；（5）考慮藥物敏感性測試。
提醒
Guidelines 僅僅是一般性的建議，並不完全適用於個人情況，或者不同的流行病學場景。遵從美國感染症學會的 guideline，屬於志願性（並非強迫性），而最終治療與藥物的臨床裁量權，則屬於診治醫師針對病人當時的情況而定。
更細節的部分，就來看完整 guidelines 吧！
Patterson et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis（2016）.
