作者：陳偉挺醫師
血液腫瘤領域日新月異的治療，一直是感染科醫師持續有業務來源的原因之一。（感謝衣食父母 XD）
隨著 immune checkpoint inhibitor 的逐漸廣泛使用，這也帶來了 immune-related adverse effects（irAEs） ，包含 rash、colitis、pancreatitis、pneumonitiis、nephritis、thyroiditis 等 immune up-regulated 所造成的問題，有時需要使用 steroid，甚至是 TNF-alpha inhibitor 來治療。
Immune checkpoint inhibitor 本身雖可能直接造成感染風險增加（如過去動物實驗中的 TB 及 listeriosis），但因為治療 irAE 而使用的免疫抑制劑，其所造成的感染風險，更是重要。
這個回溯性研究，是 Memorial Sloan Kettering 於 2010/12-2014/10，共納入 740 位接受 immune checkpoint inhibitor 治療的 melanoma 病人，關於嚴重感染方面的分析。
嚴重感染：需住院，或使用 parenteral antimicrobials。
Immune checkpoint inhibitor 相關的嚴重感染：從一開始使用 immune checkpoint inhibitor 之後，到結束使用一年內的期間。
使用 corticosteroids：每天使用超過 10mg prednisone（or equivalent），且超過 10 天。
Serious infection 7.3%
在 740 位病人，898 個 treatment course 之中，有 54 個病人有嚴重感染。嚴重感染的前三大原因為肺炎、菌血症，和 Clostridium difficile infection。
感染平均 onset 時間為 135 天（6-491），而近八成都在 immune checkpoint inhibitor 治療後的六個月內。
嚴重感染的致病原因包含細菌（46 cases）、病毒（6 cases，包含 zoster、cytomegalovirus、Epstein Barr virus）、黴菌（5 cases，包含 pulmonary aspergillosis、pneumocystis、candidemia）和寄生蟲（1 case，strongyloides）。
Immune checkpoint inhibitor 以 monotherapy 為主（88.3%），包含 ipilimumab（CTLA-4 blocker，73.2%），pembrolizumab（PD-1 blocker，9.3%），nivolumab（PD-1 blocker，5.8%）；而 combination therapy（11.7%）則以 ipilimumab + nivolumab 為主。
而 31%（n=229）的病人過去曾接受過其它化療，19% 的病人也曾使用過 temozolomide（另一種也會增加伺機性感染的治療藥物），這也增加了一定程度的感染風險。
Corticosteroid / Infliximab
有 46%（n=339）的病人使用過類固醇，其中又有 16% 使用過 infliximab。
Corticosteroid 的使用，造成嚴重感染的 odds ratio（OR）為 7.71，而 infliximab 的使用，其 OR 亦達到 4.74。
就使用過 corticosteroid or infliximab 的病人而言，其嚴重感染率為 13.5%，相較兩者皆沒有使用的病人，其嚴重感染率僅為 2%。
類固醇的 median daily dose 為 40mg prednisone，median duration 為 60 天；而在使用類固醇的病人中，有 42% 的病人進行 pneumocystis prophylaxis。
Combination therapy
研究也發現 combination therapy（ipilimumab + nivolumab）的嚴重感染率也較高，而單獨使用 pembrolizumab 反而具有保護的效果。
研究猜測，可能是每一種 immune checkpoint inhibitor 所引發的 irAE 比例不同，導致後續的 steroid or infliximab 使用的比例亦不同所致。
例如本研究 combination therapy（ipilimumab + nivolumab）的 irAE 比例為 69%（55/80），而單獨使用 pembrolizumab 的 irAE 比例僅為 6%（5/83）。
Antimicrobial prophylaxis？
研究中發生 Pneumocystis jirovecii pneumonia（PJP）的三位病人均無進行 antibiotics prophylaxis。本研究認為，針對預期使用類固醇超過四週以上的病人，即可考慮進行 PJP prophylaxis（例如 TMP/SMX）。
而其它種類的感染，是否值得進行 prophylaxis，則需等待後續研究與各地的流行病學分析了。
摘要
Immune checkpoint inhibitor 本身所造成的感染風險仍待觀察，但若使用 steroid or infliximab 來治療 irAE 時，則感染的風險將大增。
參考資料
Del Castillo M. et al. The Spectrum of Serious Infections Among Patients Receiving Immune Checkpoint Blockade for the Treatment of Melanoma. 2016 Clin Infect Dis.
