作者：陳偉挺醫師
雖然關於診治黴菌感染的 guidelines 很多，但能真的落地到自己的醫療院所，形成一整套 fungal infection care pathway，又是另外一回事了。
今年有機會受邀分享這方面的經驗，加上聽過 Peter Donnelly 講述類似的題目，於是整理出這篇文章，將建置 fungal infection care pathway 的流程分成六個步驟，與大家分享。
Step 1. Identify the problem
第一步是確認主要問題在哪裡。
根據義大利 Pagano 等人的研究發現，黴菌感染的主要風險，在於血液科病人中的三大族群：acute myelogenous leukemia、acute lymphoblastic leukemia、allogeneic stem cell transplantation。
所以我們也針對台灣和自己醫療院所的這三大病人群，進行黴菌感染 burden 的調查。
首先是 allogeneic stem cell transplantation 的病人群；而這群病人在台灣，大部分都有接受 antifungal prophylaxis（多為 azole 或 echinocandin）。
可以發現移植後的黴菌感染比例，落在 7.4% 到 13.2% 之間。
這些黴菌感染發生的中位時間點，多在移植後三個月後發生（VGHTPE 139 天；KFSYSCC 294 天），且和疾病的復發，或者發生 graft versus host disease 時，使用免疫抑制劑相關。
由於發生時間點多屬於 late onset fungal disease，並非 pre-engraftment 的 neutropenic stage，因此評估之後，決定暫不改變目前的 antifungal prophylaxis protocol。
在另一個高風險族群，acute myelogenous leukemia 病人接受 induction chemotherapy 時，黴菌感染的比例，則是落在 10.7% 到 17.9% 之間。
這群病人大都沒有接受 routine antifungal prophylaxis，黴菌感染發生的中位時間點，多於化療後 16 天發生（KFSYSCC）。
若以 Cornely 等人的研究，當作 antifungal prophylaxis 後的黴菌感染率為目標（2%）的話，換算其 number-needed-to-treat（NNT），則 NNT 分別為 11（NTUH）及 6（KFSYSCC）。
因此經過評估之後， acute myelogenous leukemia 病人接受 induction chemotherapy 時，目前我們採取 routine antifungal prophylaxis 的策略。
而第三個 high risk patient population，則是 acute lymphoblastic leukemia 的病人，但目前這部分的 antifungal prophylaxis 仍有一些問題需要解決，細節可以參考這篇文章。
Step 2. Current evidence
第二步驟，是 review 目前的文獻證據與藥物建議。
關於 antifungal prophylaxis 部分的 review or guidelines，我推薦參考 ECIL-5（European conference on infections in leukemia, version 5），有著很詳細的描述與分類。
下列是關於 acute myelogenous leukemia patients receiving intensive chemotherapy 的 prophylaxis 藥物建議。
以下針對 allogeneic stem cell transplantation 的 prophylaxis 部分，則是分成三個場景，分別建議：
下列則是 moderate fungal infection risk 的病人群。Antifungal prophylaxis 與否，仍在討論與等待更多研究結果中。
以及 low fungal infection risk 的病人群。
目前大多不建議 routine antifungal prophylaxis。但 multiple myeloma 的治療日新月異，之後也有可能有所變動。
關於 antifungal prophylaxis 部分的 review or guidelines，我推薦參考 ECIL-5（European conference on infections in leukemia, version 5），有著很詳細的描述與分類。
下列是關於 acute myelogenous leukemia patients receiving intensive chemotherapy 的 prophylaxis 藥物建議。
以下針對 allogeneic stem cell transplantation 的 prophylaxis 部分，則是分成三個場景，分別建議：
- Pre-engraftment with low risk of invasive mold infection。
- Pre-engraftment with high risk of invasive mold infection。
- Graft versus host disease 時期。
下列則是 moderate fungal infection risk 的病人群。Antifungal prophylaxis 與否，仍在討論與等待更多研究結果中。
以及 low fungal infection risk 的病人群。
目前大多不建議 routine antifungal prophylaxis。但 multiple myeloma 的治療日新月異，之後也有可能有所變動。
Step 3. What is feasible?
確定了主要問題，以及 review 完目前文獻之後，現在要來解決問題了。
但畢竟 guidelines 不是 care pathway，別人在文獻裡提到的藥物或工具，我們不一定有，所以還是需要一定程度的調整，因地制宜，才能真正適用，否則僅是空談，擺著好看的神主牌罷了。
但畢竟 guidelines 不是 care pathway，別人在文獻裡提到的藥物或工具，我們不一定有，所以還是需要一定程度的調整，因地制宜，才能真正適用，否則僅是空談，擺著好看的神主牌罷了。
因此澳洲和紐西蘭也很務實的，調查了各自可以進行的檢查現況（如 CT scan、bronchoalveolar lavage、galactomannan antigen、PCR、therapeutic drug monitoring）。
可以發現各個檢查，各自有不同的比例可以自行 on site 做，有些需要外送，或者是不可得的狀態。
送檢是一回事，報告什麼時候會回來，又是另一回事。
上面圖表也說明了這些檢查的 turn-around-time，而這也影響了後續診治策略的擬定。
其中的眉角是，固定和有熱誠的高手合作。
若能將這些合作對象，固定在特定且有熱誠的高手身上（例如專責合作的胸腔科醫師、感染科醫師、藥師、影像科醫師，或病理科醫師），則彼此的合作默契和協作模式才能長期累積，減少無謂的反覆磨合和時間浪費，而達到一個正向的循環。
Step 4. Systemic approach
從 antifungal prophylaxis 的角度先切入，然後開始構建有自己特色的 fungal infection care pathway，是一個不錯的方式。
但這不代表，也不應該將 fungal infection care pathway 的建置，僅停留在 prophylaxis 的部分。
針對 high risk for fungal infection 的病人群，打算 antifungal prophylaxis，但要使用 broad spectrum，或是 narrow spectrum 的 antifungal agent？或是 moderate or low risk fungal infection 的病人群，又該如何是好呢？
其實各個 antifungal strategies 是如齒輪一般互相緊扣的，轉動了 prophylaxis 的齒輪，也會影響到和診斷工具息息相關的 empirical / preemptive strategies。
但這不代表，也不應該將 fungal infection care pathway 的建置，僅停留在 prophylaxis 的部分。
針對 high risk for fungal infection 的病人群，打算 antifungal prophylaxis，但要使用 broad spectrum，或是 narrow spectrum 的 antifungal agent？或是 moderate or low risk fungal infection 的病人群，又該如何是好呢？
其實各個 antifungal strategies 是如齒輪一般互相緊扣的，轉動了 prophylaxis 的齒輪，也會影響到和診斷工具息息相關的 empirical / preemptive strategies。
所以在考量在地流行病學、診斷工具可得性、專業人員熟悉度、以及藥物可得性等面向後，有三種常見的方案可以參考：
Plan A：以診斷工具為主，加上 yeast-active antifungal prophylaxis 為輔。
適用對象：high risk fungal infection patients（yeast predominance），hospitals with good diagnostic tools and short turn-around time，experts in the house。
舉例：allogeneic stem cell transplantation recipients，fluconazole prophylaxis plus routine galactomannan surveillance。
Plan B：以mold-active antifungal prophylaxis 為主，加上 on-demand 診斷工具為輔。
適用對象：high risk fungal infection patients（mold predominance），hospitals without good diagnostic tools or long turn-around-time，no experts in the house。
舉例：allogeneic stem cell transplantation recipients，voriconazole prophylaxis plus on-demand galactomannan testing。
適用對象：moderate to low risk fungal infection patients。
舉例：lymphoma patients with post-chemotherapy febrile neutropenia。
Step 5. Write it down
在進行完上述的 step 1-4 之後，接下來便是坐下來，好好的把這些藥物使用或診斷工具的共識，用白紙黑字寫下來，以便大家日後參考和執行。
這部分的眉角在於，這些文字需要：
這部分的眉角在於，這些文字需要：
- 精簡扼要：不可長篇大論，最好能壓縮在 1-2 頁 A4 之內，方便閱讀或列印帶走，並儘量使用表格或圖示取代大量文字。
- 方便查閱：在門診、病房、加護病房、會議室，隨時隨地均可即時查詢。（例如我們內建在開藥查詢的處方集之中）
Step 6. Audit and review
最後一個步驟，則是用來檢視整套 care pathway 的運作順暢度如何。
這分成幾個部分來評估：
這分成幾個部分來評估：
- 黴菌感染率監測：挑選重點族群（如 acute myelogenous leukemia and stem cell transplantation），監測感染率的變化。
- 抗藥性菌種監測：重點在於記得留存菌株 XD。
- 展開 antifungal stewardship：和臨床藥師合作，提供抗黴菌藥物的適應症合理性、劑量調整、降階、換口服、藥物濃度監測、進一步診斷工具等諸多建議。
如上圖文字所示，是過去文獻曾提及用來評估 antifungal agent 適用性的 scoring system，亦可拿來參考。
以上，是用來建立 fungal infection care pathway 的六大步驟，分別是：
- Identify the problem
- Current evidence
- What is feasible？
- Systemic approach
- Write it down
- Audit and review
一點心得，野人獻曝。
