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2016/07/07

2016 IDSA aspergillosis guidelines update:更多診斷,更多實證



作者:陳偉挺醫師


這次的 aspergillosis guidelines 改版,除了改為近來美國感染症學會(Infectious Diseases Society of America,IDSA)常用的 problem-oriented 模式之外(一共有 7 大問題和 98 條建議) ,另外也獲得 Pediatric Infectious Diseases Society(PIDS)的 endorsement。


三大改變:診斷、藥物、分類


診斷:
Guidelines 的標題從「Treatment of aspergillosis: clinical practice guideline of IDSA」,變成「Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the IDSA」。

多出了「diagnosis」的字眼,就可以知道在此次更新之中,診斷的篇幅大幅增加。

藥物:
主要在「primary therapy」段落新增 isavuconazole(SECURE trial)、在「prophylaxis against invasive aspergillosis」的段落新增各種劑型的 posaconazole(solution、tablet、IV)、voriconazole(Wingard, 2010 Blood),以及 caspofungin(PROFIL-C study)。

分類:
將 aspergillosis 的疾病 spectrum 分為三大群:invasive aspergillosis(IA)、chronic(and saprophytic)forms of aspergillosis,以及 allergic forms of aspergillosis。

主要的預防、診斷、治療等篇幅,還是以 invasive aspergillosis 為主。以下逐一簡述我個人認為此次改版的一些重點細節。


Aspergillosis 的診斷


針對三大 non-culture-based diagnostic tool、肺部電腦斷層、支氣管鏡檢查做出建議:

PCR:
大致上大家都覺得很 promising,但由於方法尚未 standardization 以及缺乏 conclusive validation,目前仍無共識,臨床上的使用與判讀均需謹慎。

Galactomannan antigen(GM):
在高風險族群(如惡性血液疾病和骨髓移植)的成人與小孩,serum 和 bronchoscopic alveolar lavage(BAL) GM 可用於診斷 IA。目前亦僅有 serial serum GM 可以用來評估預後反應。

在 mold-active prophylaxis 之下,不建議使用 routine blood GM screening,但 BAL GM 的檢驗仍有價值。

針對 solid organ transplant 和 chronic granulomatous disease 的病人,不建議使用 routine blood GM screening。

(1,3)-beta-D-Glucan(BDG):
在高風險族群(如惡性血液疾病和骨髓移植)的病人,serum BDG 可用於診斷 IA,但 specificity 不佳。用於預後評估的部分,BDG 目前尚未有太多文獻。

肺部電腦斷層:
除非要評估肺部病灶和大血管的相鄰性,否則不需 routine 使用 contrast。

在經過至少二週的治療後,可考慮再次電腦斷層追蹤,以評估療效;如果病情惡化或病灶鄰近大血管,亦可考慮更頻繁的追蹤。

支氣管鏡檢查:
建議 bronchoscopy + BAL 的積極診斷,並常規送檢培養、細胞學檢查、和 non-culture-based diagnostics。


Invasive aspergillosis 的治療


Primary therapy:
仍是 voriconazole 獨霸的局面;alternative treatment 則是區分出 primary(建議 liposomal AmB 和 isavuconazole)和 salvage 用途(建議  ABLC、caspofungin、micafungin、posaconazole、itraconazole)。Anidulafungin 的臨床資料仍然不足。

不建議常規使用 echinocandin as monotherapy for IA。

Combination therapy:
Combination therapy(voriconazole + echinocandin) 在某些特定 scenario 或許可以考慮。(GM 陽性與影像學異常時)

Salvage therapy:
主要建議三種方式:(1)換一種 antifungal class(2)降低免疫抑制劑使用(3)手術切除特定壞死部位。

其他治療細節:
建議 invasive pulmonary aspergillosis 最少治療 6-12 週,但需視免疫抑制狀況、感染部位、以及臨床上改善的情況決定。

手術角色:針對局部且 easily accessible 的部位(如 sinusitis、cutaneous infection),或 endocarditis、osteomyelitis 或 CNS 感染,可考慮手術治療。

Antifungal susceptibility 的時間點:不建議於初步感染時常規檢測,但如果懷疑抗藥性、臨床療效不佳,或流行病學考量,可考慮檢測。

Drug-drug interaction 部分,新增一個 table 2,整理關於 calcineurin inhibitor、mTOR inhibitor、corticosteroids、antiretroviral agents for HIV、rifampin/rifabutin、agents that cause QTc prolongation、vincristine and other vinca alkaloids、cyclophosphamide 等藥物和抗黴菌藥物間的交互作用和注意事項。



肺外 aspergillosis 的治療


Paranasal sinusitis:
手術治療加上 voriconazole or lipid formulation AmB。考慮擴大 sinus ostomy 來改善引流以及避免後續復發感染。

Cutaneous infection:
除了治療之外,常常是 disseminated infection 的表面呈現,需尋找感染源頭。


Invasive aspergillosis 的抗黴菌藥物預防


For prolonged neutropenia and high risk for IA:
建議 posaconazole(Cornelly, 2007 NEJM)、voriconazole(Wingard, 2010 Blood)、itraconazole suspension(台灣沒有藥)、caspofungin(PROFIL-C, 2011)、or micafungin prophylaxis(van Burik, 2004 CID)。

Echinocandin 會進入這個清單,部分導因於臨床上會碰到不能使用 azole 進行 prophylaxis 的 scenario(例如要避開 vinka alkaloids or cyclophosphamide),勢必要找一個替代藥物的緣故。而目前 caspofungin 和 micafungin 的文獻資料最多。

For graft-versus-host disease(GVHD):
建議 posaconazole prophylaxis。其他 mold-active azole 也是有效,但是 voriconazole 在 clinical trial 之中並沒有改善 survival,而 itraconazole 則是受限於耐受性和吸收。

在病人因 GVHD 而處於慢性免疫抑制的情況下(大於 1 mg/kg/day prednisone for 2 weeks and/or other anti-GVHD therapies),應持續使用抗黴菌藥物預防。

For lung transplant patients:
建議 voriconazole or itraconazole,或是 inhaled AmB,於肺移植後持續使用 3-4 個月。

但如果肺移植病人在移植前或後發現有 mold colonization、移植肺 mold infection、sinus fungal infection,或單肺移植,則建議使用 voriconazole or itraconazole,而非使用 inhaled AmB。

若肺移植病人接受免疫抑制劑治療時(如 thymoglobulin、alemtuzumab、high dose steroids),應重啟抗黴菌藥物預防。

針對非肺臟之器官移植,目前沒有 prospective trial 支持針對 aspergillus 的例行性抗黴菌藥物預防,尚需考慮在地流行病學和個別病人因素。


Management of breakthrough infection


建議五個原則:(1)積極且儘快確立診斷;(2)進行抗黴菌藥物的藥物濃度監測;(3)更換另一個種類的抗黴菌藥物;(4)降低免疫抑制劑的使用;(5)考慮藥物敏感性測試。


提醒


Guidelines 僅僅是一般性的建議,並不完全適用於個人情況,或者不同的流行病學場景。遵從美國感染症學會的 guideline,屬於志願性(並非強迫性),而最終治療與藥物的臨床裁量權,則屬於診治醫師針對病人當時的情況而定。


更細節的部分,就來看完整 guidelines 吧!


Patterson et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis(2016).