作者：陳偉挺醫師
上一篇談過了 invasive aspergillosis 的首選治療之後，接下來談談 combination therapy 的角色。
目前 invasive aspergillosis 最常使用 combination therapy 的時間點，通常是在 salvage 治療的時候。病人的黴菌感染通常對於首選治療反應已經不佳，因此抱著「兩個抗黴菌藥物可能更好」的心態，進行 compassionate use。
但我們這次要談的 paper，其使用 combination therapy 的時間點卻是在「primary treatment」，也就是一開始就直接以 combination therapy 作為首選治療，來看看「好，能不能再更好」，A 能不能到 A+ ？
於是 Johns Hopkins 的 Dr. Marr 進行了一個 randomized、double blind、multi-center 的 placebo controlled trial。
分別將診斷為 probable/proven invasive aspergillosis 的病人（modified intention to treat analysis），分成兩組：一組接受 voriconazole + anidulafungin，另一組則是接受 voriconazole + placebo。
病人 underlying disease 以惡性血液疾病（以AML、ALL、lymphoma為主），異體骨髓移植病人，和自體骨髓移植病人為主。
Primary end point 是以「六週死亡率」來決勝負。而這個巧妙的評估方式，跟以往的黴菌研究 end point 不大相同。
以往黴菌相關的研究，通常喜歡選「global response」作為評估的標準。因為黴菌的治療後成效實在是很難評估，所以只好從五大面向來評估療效，而全部符合這五大面向時，則是有所謂的「global response」。（有沒有很困難，簡直逼人要德智體群美樣樣都好嘛 XD）
而這五大面向分別是「研究治療結束後，仍存活七天以上」、「成功治療 baseline 黴菌感染」、「沒有 breakthrough 黴菌感染」、「於白血球低下時退燒」、「研究用藥因副作用或沒有療效而遭停用」。
其中最為人詬病的是「於白血球低下時退燒」。因為其實大部分的病人在仍處於白血球低下時，是很難有完美的退燒的（但不代表治療失敗），也因此單這個面向，就可能會 mask 藥物的療效評估，造成 global response 失準。
於是 Dr. Marr 選擇了「六週死亡率」這個評估方式，一方面減少主觀評估的程度，一方面這個時間點不會太早（可以評估黴菌治療成效），也不會太晚（會有血液疾病復發或其他等干擾）。
結果揭曉，combination therapy 和 monotherapy 的六週死亡率（19.3% vs 27.5%），並沒有統計上的差異（modified intention to treat analysis，僅包含 probable and proven aspergillosis）。
其中可能的原因，是本 study 的六週死亡率偏高，造成 power 下降，可能不足以偵測出兩種治療方式的差異。
如果診斷是以「galactomannan antigen 陽性 + 影像學異常」為基礎的話，使用 combination therapy 組的六週死亡率，比起使用 monotherapy 組要顯著的低。（15.7% vs 27.3%）
而且這個 galactomannan antigen 的數值要恰恰好適中（> 0.5 - 1.5 間），方才有意義。（暗示 fungal disease burden 不能太低或太高，否則 combination therapy 對其也顯現不出明顯的差別）
文章內對於僅此 subgroup 方有六週死亡率的差別，其解釋是「以 galactomannan antigen 陽性 + 影像學異常為診斷的組別，可能是較早且較同質性的一群病人，所以可能有較好的結果」。
總結一下，針對 aspergillosis 的 primary 治療，目前仍多以 monotherapy 為主。
若遇到以「galactomannan antigen 陽性 + 影像學異常」為診斷依據的族群，combination therapy 或許有些幫忙。（不過也要考慮病人臨床情況，藥品給付等等）
參考資料
Marr, Kieren A., et al. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Annals of internal medicine (2015): 81-89.
