Wei-Ting Chen, MD: Azole resistant aspergillosis 的基因突變分析：敵人在環境中？

作者：陳偉挺醫師

目前 azole 類的抗黴菌藥物，均藉由抑制「14-alpha-demethylase」這個 enzyme，阻止 ergosterol 形成，而影響黴菌細胞膜生成，達到殺死黴菌的目的。

而操控這個 enzyme 的重要基因，主要是 cyp51A。

目前關於 aspergillus azole resistance 的主要 cyp51A 基因突變類型，可以分為三種：

Gene promoter 突變 + gene 本身突變：TR34/L98H = Tandem repeat 34 + point mutation （98 位點，Leucine to Histidine）
Gene promoter 突變
Gene 本身突變

而為什麼會產生抗藥性呢？主流論述認為 aspergillus 理應當在之前就 expose 過 azole 類抗黴菌藥物，經過 azole 使用的「篩選壓力」之下，才會形成 azole 的抗藥性。

目前主要認為有兩大 azole exposure 的場所：醫院（病人使用抗黴菌藥物治療），和外在環境（如農作物噴灑抗黴菌藥物）。

目前研究發現，經臨床治療後而產生的 azole resistant aspergillus，其 cyp51A 基因突變多為第三種，亦即 cyp51A gene 本身的點突變為主，以 G54、M220 為代表。

但也有相數量（高達三分之二）比例的病人，雖然發生 azole resistant aspergillus 感染，但其並「無」使用 azole 類抗黴菌藥物的病史。

而這類病人的 azole resistant aspergillus，其 cyp51A 基因突變多為第一種，亦即 cyp51A promoter + gene 本身突變的類型，以 TR34/L98H、TR46/Y121F/T289A 為代表。

這樣的情形，讓人擔心這些並無使用 azole 類抗黴菌藥物，但又得到抗藥性 aspergillus 感染的病人，其致病菌株，是否有可能來自於環境中的抗藥性菌株，因吸入或接觸孢子及菌絲，而導致感染。

荷蘭亦曾分析其 2004 年醫療使用的 azole 藥物，秤重算的話，達 400 公斤，但仍遠遠不及環境中使用的殺真菌劑，達到 130 公噸，相差達 320 倍之多。

而這麼大的環境篩選壓力，也會讓人擔心 azole resistant aspergillus 亦因此而生，進而反撲回醫院中，感染免疫力低下的易感族群。

目前 azole resistant aspergillus 的基因突變分布，各國多以環境相關的基因突變型為主。

亦即 cyp51A promoter + gene 本身突變（以 TR34/L98H、TR46/Y121F/T289A 為代表），均占 azole resistant aspergillus 的一半以上。

更麻煩的是，這種類型的突變，通常對於各個 azole 藥物均有很高的抗藥性，不管是 itraconazole、voriconazole 或是 posaconazole，其抗藥性比率，均輕輕鬆鬆跨過八成的門檻，十分嚇人。

總結而言，目前 azole resistant aspergillus 的源頭，藉由基因突變的分析，主流論述倒向可能來自於環境中的抗藥性菌株，而這又導因於大量殺真菌劑的使用，所造成的篩選壓力。

當然 azole resistant aspergillus 的基因突變類型還是很多，而且也有聲音表達反面意見，表示不一定是環境壓力篩選而來的抗藥性問題，但是節制使用醫用及環境用的抗黴菌藥物，仍然是值得警惕在心的。

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